Pabrik Darah: Penelitian Baru Dapat Membuka Pintu Untuk Darah Buatan

Ada berita yang sedang terjadi minggu ini dengan tajuk utama yang agak terengah-engah yang menunjukkan bahwa terobosan medis sudah dekat: “Dalam satu hari, dua orang menerima transfusi sel darah yang tumbuh di laboratorium.” Tajuk utama seperti itu pasti menarik perhatian, terutama menjelang liburan dan seruan yang tak terelakkan untuk peningkatan donor darah yang sepertinya selalu terjadi sepanjang tahun ini karena pasokan semakin terbatas. Apakah tajuk utama seperti itu berarti seseorang sedang mengerjakan darah buatan sepenuhnya?

Seperti biasa dengan hal semacam ini, jawabannya adalah tas campuran. Ya, sebuah tim di Inggris telah mentransfusikan dua pasien dengan sejumlah kecil sel darah merah yang tumbuh di laboratorium, dan ini adalah pertama kalinya prosedur tertentu dilakukan. Tapi meskipun judulnya secara teknis benar, jumlah yang ditransfusikan sangat kecil, jadi hari ketika transfusi darah lengkap yang dikembangkan di laboratorium menggantikan darah yang disumbangkan belum tiba. Tetapi detail tentang apa yang telah dilakukan dan mengapa dicoba adalah bagian yang sangat menarik di sini, dan ini layak untuk ditelaah lebih dalam karena berpotensi menunjukkan jalan ke masa depan di mana darah sintetik sepenuhnya mungkin menjadi hal yang nyata.

Tumbuh Merah

Untuk memahami apa yang sedang dilakukan dalam percobaan ini, yang disebut “Pemulihan dan kelangsungan hidup sel induk sel darah merah”, atau RESTORE, kita harus melihat proses pembentukan darah secara detail. Perjalanan dari satu jenis sel ke seluruh darah yang diisi dengan keseimbangan sel darah merah, sel darah putih, trombosit, dan berbagai sel dan faktor khusus lainnya, disebut hematopoiesis. Ini adalah proses yang sangat kompleks dan diatur dengan ketat, tetapi semuanya dimulai dengan sel yang paling sederhana dan dalam beberapa hal paling penting dalam tubuh: sel punca, yang merupakan sel yang tidak berdiferensiasi yang dapat membuat salinan diri mereka sendiri dalam jumlah yang tidak terbatas.

Banyak cabang, tetapi satu titik awal. Tampilan hematopoiesis yang disederhanakan. Sumber: CCCONline, CC BY-SA 4.0

Sel punca pada akar hematopoiesis disebut hemositoblas. Pada orang dewasa, hemositoblas terletak terutama di sumsum tulang, khususnya di tulang dada, badan vertebra, tulang rusuk, dan sayap tulang panggul. Menanggapi ada atau tidaknya faktor pertumbuhan tertentu, hemositoblas mengalami serangkaian pembelahan yang menghasilkan sel yang semakin berdiferensiasi dengan fungsi khusus. Sementara beberapa hemositoblas akhirnya turun ke cabang yang mengarah ke berbagai jenis sel yang membentuk sistem kekebalan tubuh kita — leukosit, atau sel darah putih — yang lain memulai proses diferensiasi menjadi sel yang dikhususkan untuk pengangkutan oksigen dan karbon dioksida: sel darah merah (RBC), juga disebut eritrosit.

Dalam proses diferensiasi, atau erythropoiesis, sel punca mengalami transformasi dramatis baik dalam ukuran maupun bentuk. Sel darah merah yang sedang berkembang menjadi lebih kecil dan mulai mengambil bentuk cakram bikonkaf yang khas. Gen yang mengkode protein heme mulai diekspresikan, dan eritrosit yang sedang berkembang mulai berubah menjadi merah karena hemoglobin protein pembawa oksigen terakumulasi dalam sitoplasma. Akhirnya, nukleus yang ada dalam sel punca, yang telah menyusut selama seluruh proses diferensiasi, dikeluarkan dari eritrosit yang belum matang, meninggalkan sekantong kecil hemoglobin dan tidak lebih.

Sel darah merah yang belum matang pada tahap ini disebut retikulosit. Pada titik ini mereka bermigrasi dari sumsum dan masuk ke sirkulasi, di mana mereka matang menjadi eritrosit dalam beberapa hari. Retikulosit membentuk sekitar 1% sel darah merah pada pasien sehat pada waktu tertentu, dengan 99% lainnya merupakan populasi campuran dengan usia hingga sekitar empat bulan. Ketika sel darah merah menjadi tua, sel darah merah terlalu rusak untuk melakukan tugasnya, sehingga dikeluarkan dari sirkulasi dan didaur ulang oleh limpa, dengan unsur besi dari hemoglobinnya didaur ulang untuk putaran eritropoiesis berikutnya.

Sel Darah Bayi

Pada orang dewasa yang sehat, eritropoiesis merupakan proses yang sangat produktif; meskipun butuh tiga minggu untuk beralih dari sel punca ke retikulosit, sumsum memasukkan sekitar 200 miliar sel darah merah baru ke dalam sirkulasi setiap hari. Kemampuan untuk membangun kembali stok sel darah merah kita dengan cepat adalah kunci untuk donor darah; biasanya, donor darah benar-benar pulih dari sumbangan setengah liter darah utuh dalam waktu 20 hari atau lebih. Sebagai hasil dari daur ulang yang cepat ini, donor darah telah menjadi alat penyelamat jiwa yang sangat penting, yang digunakan untuk mengobati berbagai macam penyakit dan kelainan.

Fotomikrograf eritrosit. Sumber: oleh Drs. Noguchi, Rodgers, dan Schechter dari NIDDK, Institut Kesehatan Nasional. Area publik.

Namun, meskipun transfusi darah utuh dapat menyelamatkan nyawa, komplikasi dapat terjadi. Sel darah merah membawa faktor protein di permukaannya — pengelompokan “ABO” yang sudah dikenal — yang dapat, bahkan ketika diketik dan dicocokkan dengan hati-hati, pada akhirnya meningkatkan reaksi kekebalan pada penerima. Ini cenderung paling umum pada penerima darah yang sering, terutama pada mereka yang menderita anemia seperti anemia sel sabit atau talasemia, atau dengan gangguan pembekuan seperti hemofilia.

Salah satu cara untuk mengatasi masalah pengembangan apa yang pada dasarnya sama dengan “alergi darah” adalah dengan meningkatkan waktu antara transfusi, dan itulah yang dilihat oleh uji coba RESTORE. Daripada mentransfusi darah lengkap yang mengandung sel darah merah dengan rentang usia yang luas, mereka ingin dapat mentransfusikan pasien dengan darah di mana setiap sel darah merah memiliki usia yang persis sama dan baru. Dengan begitu, setidaknya secara hipotetis, sel darah merah yang ditransfusikan akan bertahan hidup selama 120 hari penuh, daripada dihentikan terus menerus mulai dari saat transfusi.

Langkah pertama dalam mengeksplorasi seberapa berguna darah hasil laboratorium dalam mengobati penyakit adalah dengan membuat darah. Meskipun belum ada makalah yang diterbitkan dari uji coba RESTORE, eritropoiesis in vitro telah menjadi prosedur laboratorium yang cukup standar selama beberapa dekade. Metode bervariasi, tetapi dari deskripsi yang diberikan oleh tim RESTORE, kemungkinan mereka mengisolasi dan memperkuat sejumlah kecil sel punca hematopoietik yang beredar dalam darah bersama dengan sel dewasa. Sel-sel ini memiliki antibodi di permukaannya yang tidak dimiliki sel darah merah dewasa, dan fakta itu dapat digunakan untuk mengisolasi mereka dari sel lainnya. Populasi kecil sel punca kemudian dapat tumbuh di media pertumbuhan yang sesuai.

Untuk mengubah sel punca menjadi sel darah merah, biakan dapat diobati dengan erythropoietin, protein yang biasanya disekresikan oleh ginjal. Erythropoietin, atau EPO, disekresikan saat tubuh merasakan oksigen darah rendah; tubuh merespons dengan merangsang diferensiasi sel punca menjadi sel darah merah, untuk meningkatkan kapasitas pembawa oksigen dalam darah. EPO mendapatkan ketenaran pada 1990-an sebagai obat peningkat kinerja ketika digunakan oleh atlet, terutama pengendara sepeda, untuk meningkatkan kapasitas pembawa oksigen dalam darah mereka.

Untuk studi RESTORE, darah utuh diperoleh dari donor sehat, sel punca dimurnikan dari darah utuh, dan sel darah merah dibiakkan. Sebagian darah utuh juga disisihkan sebagai kontrol. Kedua batch darah kemudian diberi label dengan pelacak radioaktif ringan. Di pihak donor, sukarelawan yang sehat diberikan transfusi yang sangat kecil — hanya beberapa mililiter — dari darah yang dikultur. Mereka akan diikuti selama empat bulan ke depan, dengan sampel darah mereka dianalisis untuk melihat berapa banyak sel darah merah yang tersisa. Setelah semua darah yang dikultur dibersihkan, percobaan diulangi dengan darah yang disumbangkan.

Jika semua berjalan lancar, tim RESTORE akan mentransfusikan total sepuluh sukarelawan. Mereka berharap sel darah merah yang dikultur akan bertahan lebih lama dalam sirkulasi daripada seluruh transfusi darah; jika demikian, hal ini dapat membuka pintu untuk terapi yang lebih baik bagi pasien yang sering membutuhkan transfusi darah. Ada banyak hal yang harus dibahas sebelumnya, tentu saja, yang paling tidak adalah meningkatkan metode yang saat ini dapat menghasilkan sel darah merah yang cukup untuk satu orang.

Masa Depan Darah Sintetis

Tetapi bisakah proses serupa suatu hari menghasilkan darah utuh yang benar-benar tumbuh di laboratorium? Mungkin, tetapi darah lengkap jauh lebih kompleks daripada hanya sel darah merah, dan belajar untuk menumbuhkannya dalam jumlah besar kemungkinan akan lebih sulit. Apa yang memungkinkan ini adalah sel induk awal: hemositoblas. Karena setiap sel dalam darah lengkap diturunkan dari satu jenis sel itu, seharusnya memungkinkan untuk menumbuhkan darah lengkap sepenuhnya secara in vitro. Ini tidak berarti bahwa prosesnya akan sepenuhnya sintetis, tentu saja. Sel punca itu harus datang dari suatu tempat, dan sumber yang paling jelas adalah donor manusia. Itu menimbulkan pertanyaan mengapa Anda repot-repot dengan langkah-langkah in vitro sama sekali; jika Anda harus mendapatkan donasi, ambil saja darah lengkap dan selesaikan, kan?

Memang benar, akan ada manfaat yang signifikan untuk mengubah sel punca yang disumbangkan menjadi darah lengkap buatan. Keuntungan utamanya adalah karena sel punca pada dasarnya abadi, satu donasi berpotensi menghasilkan darah utuh dalam jumlah tak terbatas. Ini bisa sangat bermanfaat di mana pun kumpulan donor darah potensial terbatas, tetapi mungkin masih ada permintaan darah dalam keadaan darurat – pikirkan perjalanan luar angkasa. Dan bahkan jika menghasilkan darah lengkap dari kultur sel punca terbukti tidak pernah memungkinkan, mampu meningkatkan produksi eritrosit dan mencampurnya dengan plasma yang disumbangkan bisa sangat berharga — berkat plasmaferesis, plasma dapat disumbangkan lebih sering daripada darah utuh.

Hari ketika donor darah lengkap manusia tidak lagi dibutuhkan mungkin tidak akan pernah datang, dan jika itu terjadi, itu masih jauh. Tetapi fakta bahwa percobaan RESTORE telah berhasil menumbuhkan bahkan beberapa mililiter darah yang dibutuhkan untuk melakukan percobaan awal mereka adalah berita yang menggembirakan. Uji coba ini tidak hanya dapat menghasilkan manfaat nyata bagi pasien yang membutuhkan saat ini, tetapi juga dapat membuka pintu darah lengkap tanpa batas sesuai permintaan.