Vaksin Intranasal: Potensi Off-Ramp Untuk Pandemi Coronavirus

Aspek yang menarik dan juga menjengkelkan tentang sistem kekebalan manusia adalah bahwa itu bukan sistem terpusat yang rapi di mana Anda memasukkan pola antigen di satu tempat dan tiba-tiba setiap limfosit T dan B dalam tubuh tahu bagaimana menargetkan penyusup. Umumnya, kekebalan tetap terbatas pada area tertentu, seperti sistem pembuluh darah dan getah bening, serta bagian usus dan mukosa (hidung) tubuh.

Hasilnya adalah jenis vaksin tertentu memiliki efek yang berbeda, seperti yang ditunjukkan secara ringkas dengan vaksin polio. Perbedaan utama antara vaksin polio oral (OPV) dan vaksin tidak aktif (vaksin polio suntik, atau IPV) adalah bahwa yang pertama menggunakan virus yang dilemahkan yang menginduksi kekebalan yang kuat di usus, sesuatu yang tidak dilakukan oleh yang terakhir. Efeknya adalah bahwa meskipun keduanya melindungi individu, hal itu tidak mempengaruhi rute infeksi fekal-oral dari virus polio dan dengan demikian masyarakat menyebar.

Hasil terbaik untuk vaksin adalah ketika keduanya melindungi individu, sekaligus mencegah infeksi lebih lanjut sebagai bagian dari apa yang disebut kekebalan sterilisasi. Sifat terakhir inilah yang membuat vaksin OPV begitu menarik, karena mencegah penyebaran komunitas, sementara IPV cukup di kemudian hari, sebagai bagian dari vaksinasi rutin. Keputusan untuk menggunakan vaksin seperti OPV versus IPV adalah salah satu cara dokter dapat menyesuaikan perlindungan populasi terhadap penyakit.

Di sinilah batch vaksin SARS-CoV-2 yang umum digunakan saat ini menunjukkan masalah besar, karena mereka tidak memberikan kekebalan yang signifikan pada jaringan mukosa saluran hidung, meskipun di sinilah virus awalnya menginfeksi inang, serta di mana ia mereplikasi dan menginfeksi orang lain. Di sini vaksin intranasal dapat mencapai apa yang OPV lakukan untuk polio.

Pergi Untuk Pukulan Usus

Logikanya, menargetkan vaksin intranasal (IN) untuk mengatasi virus corona sangat masuk akal, karena virus corona termasuk di antara kelompok virus yang terlibat, misalnya flu biasa. Seperti badak dan adenovirus, mereka adalah virus yang sangat beradaptasi dengan sistem pernapasan, seperti virus polio yang lebih menyukai saluran usus. Karena pengetahuan ini, beberapa vaksin intranasal telah dikembangkan dan disetujui, yang terbaru di India dan Cina.

Vaksin Cina dikembangkan oleh CanSino Biologics, dan pada dasarnya sama dengan vaksin intramuskular (IM) berbasis vektor virus biasa, kecuali dalam bentuk yang memungkinkannya dihirup dalam nebulizer. Ini disetujui untuk digunakan sebagai booster setelah kursus vaksinasi primer berbasis IM.

Vaksin India (BBV154), yang diproduksi oleh Bharat Biotech, dimaksudkan sebagai vaksinasi IN dua dosis, bukan hanya sebagai booster. Baik vaksin CanSino dan Bharat didasarkan pada vektor adenovirus yang tidak bereplikasi, yang berarti bahwa tidak diperlukan formulasi vaksin khusus untuk bentuk nebulisasi. Setelah menghirup vaksin nebulisasi, vektor adenovirus hanya akan melakukan apa yang dilakukannya secara alami: masuk ke sel mukosa untuk menyimpan muatan genetiknya.

Vaksin IN ini bergabung dengan vaksin Razi Cov Pars Iran (berbasis subunit protein rekombinan tiga dosis dengan penguat IN), yang menerima otorisasi penggunaan darurat di Iran pada 31 Oktober 2021. Sementara data kemanjuran skala besar belum tersedia untuk salah satu dari vaksin ini, sebuah penelitian AS baru-baru ini pada tikus telah mengkonfirmasi bahwa vaksin berbasis vektor virus dapat menginduksi kekebalan yang kuat. Dalam studi tahun 2021 oleh Van Doremalen et al. menggunakan vektor virus ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222 (AstraZeneca) ditemukan bahwa vaksinasi IN pada hamster dan kera mencegah infeksi skala besar dan secara signifikan mengurangi viral load mukosa.

Temuan ini pada dasarnya mengapa para ilmuwan di Barat mendorong agar vaksin IN tersedia, dengan beberapa ilmuwan AS, termasuk Eric Topol dari Scripps Research, menyerukan IN setara dengan Operation Warp Speed ​​(OWS) yang awalnya memproduksi vaksin IM yang telah digunakan di Eropa dan Amerika Utara sejak akhir 2020. Harapannya adalah vaksin IN yang disetujui di Barat dapat menangkal penyebaran virus SARS-CoV-2 yang terus berlanjut di tengah memudarnya kemanjuran vaksin IM terhadap varian virus baru.

Jarak Jauh

Infeksi virus dengan dan tanpa imunitas mukosa hidung.  (Kredit: Wellford dkk., 2022)
Infeksi virus dengan dan tanpa imunitas mukosa hidung. (Kredit: Wellford dkk., 2022)

Aspek virus SARS-CoV-2 yang semakin relevan adalah kumpulan kondisi kronis yang disebut sebagai ‘Long COVID’, yang meliputi pembekuan darah (Knight et al., 2022) dan hasil neurologis negatif (Xu et al. ., 2022). Yang menonjol dari kasus Long COVID seperti itu adalah pasien tidak perlu menunjukkan gejala COVID-19 yang parah, atau dirawat di rumah sakit.

Alasan untuk ini kemungkinan adalah bahwa meskipun vaksin IM menginduksi respon imun dalam sistem vaskular yang seringkali secara efisien melindungi organ tubuh, hal ini tampaknya tidak memberikan perlindungan bagi epitel olfaktorius, maupun otak, yang keduanya dapat terinfeksi secara langsung. dari jaringan mukosa saluran hidung (Wellford et al., 2022).

Meskipun infeksi SARS-CoV-2 memberikan kekebalan pemulihan (yaitu dari melawan infeksi) di dalam jaringan mukosa, kekebalan ini memudar seiring waktu, seperti kekebalan yang diberikan oleh vaksinasi SARS-CoV-2. Karena setiap infeksi disertai dengan risiko kerusakan permanen (dan kematian), cara yang ideal tampaknya adalah memiliki penguat IN dua kali setahun (menyamai kemanjuran penurunan ~ 6 bulan), yang dapat memberikan kekebalan yang mensterilkan.

Pada dasarnya inilah mengapa vaksin IN semakin dipandang sebagai cara yang mungkin untuk secara efektif menangani virus pernapasan tersebut, karena vaksin tersebut seharusnya memberikan perlindungan yang jauh lebih baik bagi individu, sekaligus membatasi penyebaran di masyarakat.

Membuat Vaksin IN Bekerja

Terlepas dari apa yang mungkin dipikirkan orang dengan sudah tiga vaksin IN digunakan dengan otorisasi (darurat), vaksin IN tidak terlalu umum. Mungkin upaya yang paling terkenal berasal dari sebelum pandemi SARS-CoV-2, dalam bentuk vaksin FluMist (LAIV) yang hingga saat ini merupakan satu-satunya vaksin IN yang disetujui FDA. Vaksin flu ini terkenal karena menggunakan virus influenza yang dilemahkan, daripada virus vaksin flu IM yang tidak aktif, dan memberikan kemanjuran yang sebanding dengan vaksin flu IM. Daya tarik utamanya adalah menghindari penggunaan jarum, dan tidak memerlukan personel terlatih untuk memberikan vaksin.

Apa yang menantang dengan pengujian vaksin IN adalah kurangnya tes standar untuk kekebalan mukosa. Hal ini sebagian besar disebabkan IN tidak mendapat banyak perhatian, yang membuat uji coba skala besar dari vaksin tersebut dan menilai kemanjurannya sebagian besar wilayah yang belum dijelajahi oleh banyak regulator. Meski begitu, AstraZeneca dan perusahaan farmasi lainnya saat ini sedang menjalankan uji coba vaksin IN SARS-CoV-2.

Apakah vaksin IM dapat diadaptasi untuk bekerja sebagai vaksin IN sebagian besar tergantung pada jenisnya. Jenis sub-unit vaksin (misalnya Razi Cov Pars) kemungkinan memerlukan adjuvant untuk menciptakan respons yang cukup kuat, sementara vaksin IM berbasis adenovirus pada dasarnya dapat digunakan apa adanya, karena seperti disebutkan sebelumnya, adenovirus secara alami menginfeksi jaringan mukosa. . Misalnya uji coba vaksin AstraZeneca IN yang saat ini sedang berlangsung, tantangannya tampaknya sebagian besar dalam menentukan kemanjuran, tanpa adanya protokol dan teknik yang jelas.

Pengaruh vaksin hidung pada saluran pernapasan atas dan bawah untuk pembentukan kekebalan mukosa dan sistemik.  ( a ) Respon imun protektif di jaringan limfoid terkait nasofaring (NALT), dengan reaksi yang dimediasi patogen yang dihasilkan terutama dari antibodi IgA sekretori yang dihasilkan oleh sel epitel mukosa.  (b) Respon imun humoral pada saluran pernafasan bagian bawah dengan bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) memiliki respon imun humoral maupun mukosa/lokal.  Singkatan: CTL, limfosit T sitotoksik;  DC, sel dendritik;  NK, pembunuh alami;  TCR, reseptor sel T.  (Sumber: Chavda dkk. 2021)
Pengaruh vaksin hidung pada saluran pernapasan atas dan bawah untuk pembentukan kekebalan mukosa dan sistemik. ( a ) Respon imun protektif di jaringan limfoid terkait nasofaring (NALT), dengan reaksi yang dimediasi patogen yang dihasilkan terutama dari antibodi IgA sekretori yang dihasilkan oleh sel epitel mukosa. (b) Respon imun humoral pada saluran pernafasan bagian bawah dengan bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) memiliki respon imun humoral maupun mukosa/lokal. Singkatan: CTL, limfosit T sitotoksik; DC, sel dendritik; NK, pembunuh alami; TCR, reseptor sel T. (Sumber: Chavda dkk. 2021)

Tantangan lain dengan vaksin IN adalah bahwa permukaan mukosa hidung memberikan perlindungan bawaan terhadap infeksi dengan membentuk perangkap lengket yang menangkap patogen potensial (Chavda et al., 2021). Ini juga mengapa nanopartikel cair berisi mRNA seperti yang digunakan dalam vaksin mRNA IM tampaknya tidak cocok untuk vaksin IN. Karena ini bergantung pada sel-sel tubuh yang menghasilkan antibodi target dari mRNA, kurangnya cara yang efektif untuk memasukkan mRNA ke dalam sel adalah rintangan utama, sesuatu yang tidak harus dihadapi oleh vektor virus dengan desain dasarnya.

Tunggu dan lihat

Dengan potensi miliaran orang di seluruh dunia sekarang memiliki akses ke vaksin IN SARS-CoV-2, ada harapan bahwa ini dapat dilakukan untuk pandemi SARS-CoV-2 seperti yang dilakukan OPV untuk polio pada 1950-an dan 1960-an. Bergantung pada kemanjuran vaksin IN resmi ini, beberapa wilayah dan bahkan mungkin negara-negara mungkin mendapati diri mereka dapat mengumumkan penghentian penyebaran komunitas dalam beberapa tahun, jika tidak kurang.

Sementara itu, perusahaan farmakologi Barat masih menjalankan uji coba vaksin IN mereka sendiri yang dapat memberikan hasil positif pada tahun depan. Semua itu berarti bahwa dengan tidak adanya dorongan seperti OWS, Iran, India, dan China dapat memberi kita pandangan sekilas tentang seperti apa masa depan vaksin IN terhadap virus pernapasan pada awal tahun depan.

Dengan sedikit keberuntungan, itu mungkin tidak hanya menawarkan off-ramp yang banyak dicari untuk pandemi SARS-CoV-2, tetapi juga menyediakan vaksin IN dengan dorongan R&D yang sangat dibutuhkan. Lagi pula, siapa yang tidak menginginkan semprotan hidung dua kali setahun yang melindungi bahkan dari flu biasa, atau vaksin influenza yang lebih efektif?

Gambar utama: Tanpa Judul oleh Lauren Bishop untuk Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit